Qyteti i sotëm i Gjirokastrës përfshin Qytetin e Vjetër, me kalanë (bërthama e parë e vendbanimit) dhe lagjet e tipit osman, ndërtuar mbi kreshta, që vijnë duke u larguar nga kalaja deri në tabanin e luginës, ku ndodhen ndërtimet bashkëkohore dhe kompleksi universitar. Lagjet tradicionale shtrihen në formë rrezesh rreth kalasë me emrat: Cfakë, Dunavat, Manalat, Palorto, Varosh, Meçite, Hazmurat, Pazari i Vjetër. Historia e hershme e qytetit është relativisht e panjohur. Për shkak të afërsisë me qendrat klasike dhe helenistike: Jerma (Antigonea) dhe qyteti romak Adrianopolis pranë fshatit Sofratikë, është menduar shpesh që vendbanimi më i hershëm në Gjirokastër është kalaja mesjetare. Por mbi këtë tezë janë hedhur dyshime pasi zbulimet brenda në kala kanë nxjerrë në dritë qeramikë në 4 faza të ndryshme banimi përpara periudhës osmane: në shekujt V - II p.e.s., shekujt V - VII e.j., shekujt IX-X dhe shekujt XII - XIII. Më e hershmja nga këto faza solli gjurmë të një muri të konsiderueshëm ndërtuar me blloqe, gjë që bën të mendosh që ka pasur një fortifikim të rëndësishëm të periudhës para romake në këtë anë të luginës së lumit Drino (para vitit 168 p.e.s).
Për herë të parë burimet historike e përmendin qytetin me 1336, kur kronisti bizantin Johan Kantakuzeni shkruan për Argyrókastron. Nën Despotatin e Epirit, qyteti dhe rrethinat ishin nën sundimin e familjes feudale Zenebishi. Ndërsa Perandoria Osmane zgjerohej në Europë në fundin e shekullit të XIV, Gjirokastra ra nën ndikimin e sulltanëve dhe sundimtarët e saj u bënë vasalë të tij. Një nga Zenebishët përmendet se udhëhoqi një grup burrash nën komandën e Sulltan Bajazidit I (1389-1402), kur ky u mund nga Timurlengu i mongolëve në betejën e Ankarasë, më 1402. Më 1419 qyteti ra nën sundimin e plotë të Turqisë, ndërkohë që sipas regjistrave te taksave më 1431-32, ai kishte 163 shtëpi.
Kalaja ka pasur gjithnjë para së gjithash funksion ushtarak. Megjithëse kishte banesa brenda mureve, ato ishin të paracaktuara për garnizonin dhe dinjitarët e rëndësishëm. Ndërkohë gjatë Mesjetës, qyteti u zhvillua jashtë mureve të saj. Zbulime për banime të hershme në qytet nuk ka, megjithëse, në një rezidencë episkopale që ndodhej nën përkujtimoren e dikurshme, sot të zhdukur të Enver Hoxhës, është gjendur një kapitel i gdhendur bukur i shekullit të XIII. Në shekujt XVI dhe XVII qyteti, si qendër kryesore e Sanxhakut të Shqipërisë (Sanxhak quheshin njësitë kryesore administrative turke në periudhën e hershme të Perandorisë Osmane) qyteti lulëzoi dhe, si rezultat, lagjet e tij u zgjeruan me 434 shtëpi më 1583, që shënon pothuaj dyfishim brenda një shekulli. Kjo ndodhi në radhë të parë për shkak të një lëvizje të përgjithshme të popullsisë nga fshati në qytet. Rritja vazhdoi edhe kur qendra rajonale administrative kaloi në Delvinë, në kohën e Sulltan Sulejmanit të Shkëlqyerit (1520-1566). Në nëntor të vitit 1670, udhëtari turk, Evlia Çelebiu, pas një udhëtimi nëpër Kosovë në dhjetor të vitit 1660, dhe një udhëtimi në Shqipërinë e Veriut dhe në Malin e Zi në shkurt të vitit 1662, filloi udhëtimin e tij të tretë dhe më të gjatë në trevat shqiptare. Kësaj radhe ai hyri në Shqipëri nga jugu. Pas një qëndrimi të shkurtër në Delvinë, Zhulat dhe Kardhiq, ai erdhi në qytetin e Gjirokastrës, turqisht Ergiri, ku u habit shumë nga zakonet e gjirokastritëve. Dhe e përshkruajti kështu:
“...Qyteti i hapur është vendosur mbi 8 kodra dhe luginat nga të gjitha anët e kalasë, me shtëpi shumëkatëshe, me çati prej guri dhe të rrethuara nga kopshte dhe hardhi. Secila nga këto shtëpi të ndërtuara mirë ka një kullë. Muret rrethuese të oborreve janë të ndërtuara me një lloj graniti të bardhë, punuar nga mjeshtra gurgdhendës, sikur të ishin tulla Ankaraje prej balte. Mure të tilla kanë si të pasurit ashtu edhe të varfrit. Gurë të prerë në formë katrore nuk gjenden veçse në qytetet e Tirit dhe Manisës në Anadoll... Mënyra e ndërtimit të mureve të jashtme të shtëpive nuk ka shoqe në botë. Ato janë të gjitha 20 inç të larta, të bëra me blloqe guri ranor të kuq, thjesht të vendosura gur mbi gur, pa baltë, gëlqere apo llaç për t’i lidhur. Muret dhe shtëpitë janë qindravjeçare që nga koha e të pafeve. Qyteti ka një klimë shumë të mirë dhe për këtë arsye, banorët kanë fizik të shëndetshëm... Gjirokastritët mbajnë zi për të afërmit e vdekur për 40-50 apo edhe 80 vjet... për këtë arsye unë e quajta Gjirokastrën “qyteti i vajtimit”. Është çudi e madhe se si vajtojcat profesioniste vajtojnë me kaq ndjenjë...” Gjirokastra mbeti një qendër administrative si seli e kadiut (gjykatës) dhe shumë banesa e xhami që mbijetuan deri në ditët tona datojnë në këtë periudhë. Popullsia e qytetit duket të ketë mbetur e njëjtë në shekujt XVIII dhe XIX.
Ujësjellësi, nga litografi Edward Lear Më 1811, qyteti ra në duart e Ali Pashë Tepelenës. Ai u kujdes që të kryheshin punime të reja fortifikuese në kala, si dhe të ndërtohej një ujësjellës 12 km i gjatë, që merrte ujë në malin e Sopotit. Ujësjellësi prej guri u vizatua nga piktori i famshëm britanik Eduard Lear, i cili udhëtoi mjaft nëpër këtë krahinë. Ujësjellësi u shemb më 1932, por mbi lagjen “Dunavat” ka mbetur ende një hark i tij, që njihet me emrin “Ura e Ali Pashës”. Pasi Ali Pasha u vra nga forcat e Portës së Lartë (kështu quhej oborri i sulltanit në Stamboll), qyteti vazhdoi të funksiononte si qendër administrative, qendër tregtimi e bagëtive, leshit, shajakut, prodhimeve blegtorale, të mëndafshit dhe qëndistarisë. Më 1880 Kuvendi i Gjirokastrës mbështeti aktivisht kauzën e vetëvendosjes dhe rezistencës ndaj sundimit otoman. Më 1908, u hap shkolla e parë shqipe në qytet me emrin “Iliria” dhe më pas u krijuan një sërë shoqatash e klubesh patriotike. Në fillimet e shekullit XX Gjirokastra u bë një çështje e rëndësishme, ndërkohë që përcaktoheshin kufijtë e Shqipërisë së sotme. Për një periudhë që pasoi shpalljen e Pavarësisë Kombëtare më 28 nëntor 1912, ajo ishte pjesë e “Republikës Autonome të Epirit” nën gjeneralin Zografos, i cili kërkonte bashkim me Greqinë, por, pas Luftës I Botërore, fuqitë e Antantës (Britania, Franca dhe Rusia) e bindën Greqinë që të tërhiqte pretendimet e saj nga kjo hapësirë me shumicë shqiptare. Kufiri i tanishëm u ratifikua më 1921.
Gjatë mbretërimit të mbretit Zog (1828-1939) Gjirokastra u bë një nga qendrat më të rëndësishme kulturore dhe ekonomike të vendit. Në këtë periudhë u ndërtua edhe burgu i madh në Kala (në pjesën veriore), ky burg mbajti të burgosurit politik në kohën e komunizmit dhe sot i është bashkangjitur pjesës muzeale te kalasë. Gjatë pushtimit fashist që pasoi, qyteti ishte qendër e rezistencës kundër forcave italiane dhe më pas atyre naziste. Krahinat rrotull Gjirokastrës u "çliruan" më 1944.
Vitet e komunizmit shënuan përpjekje për një industrializim në shkallë të gjerë, por edhe përpjekje të mëdha për të mbrojtur trashëgiminë kulturore unikale të qytetit. Rënia e komunizmit në fund të vitit 1990, e gjeti ekonominë e Gjirokastrës tashmë në rënie të shpejtë. Për të mbajtur punësim të plotë të popullsisë, komunistët kishin mbingarkuar me forcë pune përtej nevojave komplekset industriale të vjetruara dhe jo efiçente. Kështu që rënia e sistemit komunizmit, shkaktoi humbjen katastrofike të mijëra vendeve të punës. Me mijëra vetë emigruan ose u drejtuan në Tiranë në kërkim të punës. Trazirat që pasuan rënien e komunizmit shënuan edhe grabitje në Muzeun Kombëtar të Armëve. Statuja e madhe e Enver Hoxhës u rrëzua, duke ia lënë vendin parkimit të një bar restoranti. Sapo nisi të dalë ngadalë nga kaosi fillestar pas rënies së komunizmit, Gjirokastra ra më 1997 në një kaos të ri pas rënies së skemave mashtruese piramidale, ku mijëra familje humbën kursimet e tyre. Një pjesë e konsiderueshme e Pazarit u dogj ose u dëmtua gjatë kësaj kohe kur qyteti lëngonte në një gjendje rrethimi dhe njerëzit luftonin për mbijetesë në një mjedis të dhunshëm dhe në mungesë të ligjit. Kriza shkaktoi një tjetër emigracion masiv dhe braktisje të ndërtesave historike, që nisën të prishen dhe të rrëzohen. Ditët e Qytetit-muze dukeshin të largëta, në një kohë kur shteti ishte i pazoti të kryente detyrën e vet ligjore për të financuar mirëmbajtjen dhe ruajtjen e ndërtesave historike të Gjirokastrës.
Kalaja është e ndërtuar mbi shkëmb, dhe rreth tij ka pasur pemë të shumta, të cilat ndalonin erozionin dhe rrëshkitjet e tokës. Muret lindore te kalasë kane çarjet me te thella dhe qe kërkojnë ndërhyrje te menjëhershme. Pa ketë ndërhyrje kjo pasuri e trashëgimisë Shqiptare rrezikon te humbasë. Gjirokastra është shpallur qytet-muze në vitin 1963 dhe në vitin 2005 është shpallur pasuri botërore nga UNESCO.
Për herë të parë burimet historike e përmendin qytetin me 1336, kur kronisti bizantin Johan Kantakuzeni shkruan për Argyrókastron. Nën Despotatin e Epirit, qyteti dhe rrethinat ishin nën sundimin e familjes feudale Zenebishi. Ndërsa Perandoria Osmane zgjerohej në Europë në fundin e shekullit të XIV, Gjirokastra ra nën ndikimin e sulltanëve dhe sundimtarët e saj u bënë vasalë të tij. Një nga Zenebishët përmendet se udhëhoqi një grup burrash nën komandën e Sulltan Bajazidit I (1389-1402), kur ky u mund nga Timurlengu i mongolëve në betejën e Ankarasë, më 1402. Më 1419 qyteti ra nën sundimin e plotë të Turqisë, ndërkohë që sipas regjistrave te taksave më 1431-32, ai kishte 163 shtëpi.
Kalaja ka pasur gjithnjë para së gjithash funksion ushtarak. Megjithëse kishte banesa brenda mureve, ato ishin të paracaktuara për garnizonin dhe dinjitarët e rëndësishëm. Ndërkohë gjatë Mesjetës, qyteti u zhvillua jashtë mureve të saj. Zbulime për banime të hershme në qytet nuk ka, megjithëse, në një rezidencë episkopale që ndodhej nën përkujtimoren e dikurshme, sot të zhdukur të Enver Hoxhës, është gjendur një kapitel i gdhendur bukur i shekullit të XIII. Në shekujt XVI dhe XVII qyteti, si qendër kryesore e Sanxhakut të Shqipërisë (Sanxhak quheshin njësitë kryesore administrative turke në periudhën e hershme të Perandorisë Osmane) qyteti lulëzoi dhe, si rezultat, lagjet e tij u zgjeruan me 434 shtëpi më 1583, që shënon pothuaj dyfishim brenda një shekulli. Kjo ndodhi në radhë të parë për shkak të një lëvizje të përgjithshme të popullsisë nga fshati në qytet. Rritja vazhdoi edhe kur qendra rajonale administrative kaloi në Delvinë, në kohën e Sulltan Sulejmanit të Shkëlqyerit (1520-1566). Në nëntor të vitit 1670, udhëtari turk, Evlia Çelebiu, pas një udhëtimi nëpër Kosovë në dhjetor të vitit 1660, dhe një udhëtimi në Shqipërinë e Veriut dhe në Malin e Zi në shkurt të vitit 1662, filloi udhëtimin e tij të tretë dhe më të gjatë në trevat shqiptare. Kësaj radhe ai hyri në Shqipëri nga jugu. Pas një qëndrimi të shkurtër në Delvinë, Zhulat dhe Kardhiq, ai erdhi në qytetin e Gjirokastrës, turqisht Ergiri, ku u habit shumë nga zakonet e gjirokastritëve. Dhe e përshkruajti kështu:
“...Qyteti i hapur është vendosur mbi 8 kodra dhe luginat nga të gjitha anët e kalasë, me shtëpi shumëkatëshe, me çati prej guri dhe të rrethuara nga kopshte dhe hardhi. Secila nga këto shtëpi të ndërtuara mirë ka një kullë. Muret rrethuese të oborreve janë të ndërtuara me një lloj graniti të bardhë, punuar nga mjeshtra gurgdhendës, sikur të ishin tulla Ankaraje prej balte. Mure të tilla kanë si të pasurit ashtu edhe të varfrit. Gurë të prerë në formë katrore nuk gjenden veçse në qytetet e Tirit dhe Manisës në Anadoll... Mënyra e ndërtimit të mureve të jashtme të shtëpive nuk ka shoqe në botë. Ato janë të gjitha 20 inç të larta, të bëra me blloqe guri ranor të kuq, thjesht të vendosura gur mbi gur, pa baltë, gëlqere apo llaç për t’i lidhur. Muret dhe shtëpitë janë qindravjeçare që nga koha e të pafeve. Qyteti ka një klimë shumë të mirë dhe për këtë arsye, banorët kanë fizik të shëndetshëm... Gjirokastritët mbajnë zi për të afërmit e vdekur për 40-50 apo edhe 80 vjet... për këtë arsye unë e quajta Gjirokastrën “qyteti i vajtimit”. Është çudi e madhe se si vajtojcat profesioniste vajtojnë me kaq ndjenjë...” Gjirokastra mbeti një qendër administrative si seli e kadiut (gjykatës) dhe shumë banesa e xhami që mbijetuan deri në ditët tona datojnë në këtë periudhë. Popullsia e qytetit duket të ketë mbetur e njëjtë në shekujt XVIII dhe XIX.
Ujësjellësi, nga litografi Edward Lear Më 1811, qyteti ra në duart e Ali Pashë Tepelenës. Ai u kujdes që të kryheshin punime të reja fortifikuese në kala, si dhe të ndërtohej një ujësjellës 12 km i gjatë, që merrte ujë në malin e Sopotit. Ujësjellësi prej guri u vizatua nga piktori i famshëm britanik Eduard Lear, i cili udhëtoi mjaft nëpër këtë krahinë. Ujësjellësi u shemb më 1932, por mbi lagjen “Dunavat” ka mbetur ende një hark i tij, që njihet me emrin “Ura e Ali Pashës”. Pasi Ali Pasha u vra nga forcat e Portës së Lartë (kështu quhej oborri i sulltanit në Stamboll), qyteti vazhdoi të funksiononte si qendër administrative, qendër tregtimi e bagëtive, leshit, shajakut, prodhimeve blegtorale, të mëndafshit dhe qëndistarisë. Më 1880 Kuvendi i Gjirokastrës mbështeti aktivisht kauzën e vetëvendosjes dhe rezistencës ndaj sundimit otoman. Më 1908, u hap shkolla e parë shqipe në qytet me emrin “Iliria” dhe më pas u krijuan një sërë shoqatash e klubesh patriotike. Në fillimet e shekullit XX Gjirokastra u bë një çështje e rëndësishme, ndërkohë që përcaktoheshin kufijtë e Shqipërisë së sotme. Për një periudhë që pasoi shpalljen e Pavarësisë Kombëtare më 28 nëntor 1912, ajo ishte pjesë e “Republikës Autonome të Epirit” nën gjeneralin Zografos, i cili kërkonte bashkim me Greqinë, por, pas Luftës I Botërore, fuqitë e Antantës (Britania, Franca dhe Rusia) e bindën Greqinë që të tërhiqte pretendimet e saj nga kjo hapësirë me shumicë shqiptare. Kufiri i tanishëm u ratifikua më 1921.
Gjatë mbretërimit të mbretit Zog (1828-1939) Gjirokastra u bë një nga qendrat më të rëndësishme kulturore dhe ekonomike të vendit. Në këtë periudhë u ndërtua edhe burgu i madh në Kala (në pjesën veriore), ky burg mbajti të burgosurit politik në kohën e komunizmit dhe sot i është bashkangjitur pjesës muzeale te kalasë. Gjatë pushtimit fashist që pasoi, qyteti ishte qendër e rezistencës kundër forcave italiane dhe më pas atyre naziste. Krahinat rrotull Gjirokastrës u "çliruan" më 1944.
Vitet e komunizmit shënuan përpjekje për një industrializim në shkallë të gjerë, por edhe përpjekje të mëdha për të mbrojtur trashëgiminë kulturore unikale të qytetit. Rënia e komunizmit në fund të vitit 1990, e gjeti ekonominë e Gjirokastrës tashmë në rënie të shpejtë. Për të mbajtur punësim të plotë të popullsisë, komunistët kishin mbingarkuar me forcë pune përtej nevojave komplekset industriale të vjetruara dhe jo efiçente. Kështu që rënia e sistemit komunizmit, shkaktoi humbjen katastrofike të mijëra vendeve të punës. Me mijëra vetë emigruan ose u drejtuan në Tiranë në kërkim të punës. Trazirat që pasuan rënien e komunizmit shënuan edhe grabitje në Muzeun Kombëtar të Armëve. Statuja e madhe e Enver Hoxhës u rrëzua, duke ia lënë vendin parkimit të një bar restoranti. Sapo nisi të dalë ngadalë nga kaosi fillestar pas rënies së komunizmit, Gjirokastra ra më 1997 në një kaos të ri pas rënies së skemave mashtruese piramidale, ku mijëra familje humbën kursimet e tyre. Një pjesë e konsiderueshme e Pazarit u dogj ose u dëmtua gjatë kësaj kohe kur qyteti lëngonte në një gjendje rrethimi dhe njerëzit luftonin për mbijetesë në një mjedis të dhunshëm dhe në mungesë të ligjit. Kriza shkaktoi një tjetër emigracion masiv dhe braktisje të ndërtesave historike, që nisën të prishen dhe të rrëzohen. Ditët e Qytetit-muze dukeshin të largëta, në një kohë kur shteti ishte i pazoti të kryente detyrën e vet ligjore për të financuar mirëmbajtjen dhe ruajtjen e ndërtesave historike të Gjirokastrës.
Kalaja është e ndërtuar mbi shkëmb, dhe rreth tij ka pasur pemë të shumta, të cilat ndalonin erozionin dhe rrëshkitjet e tokës. Muret lindore te kalasë kane çarjet me te thella dhe qe kërkojnë ndërhyrje te menjëhershme. Pa ketë ndërhyrje kjo pasuri e trashëgimisë Shqiptare rrezikon te humbasë. Gjirokastra është shpallur qytet-muze në vitin 1963 dhe në vitin 2005 është shpallur pasuri botërore nga UNESCO.